Эра немилосердия: лекарства

      Комментарии к записи Эра немилосердия: лекарства отключены

Эра немилосердия: лекарства

    Смесь циклических соединений Cмесь тримеров (Б) и пентамеров (В) медлительно окисляется с выделением вещества с формулой RAs(ОН)2 (где R — так же, как и прежде 3-амино-4-гидроксифенил), которое владеет высокой химической активностью и, наверное, ответственно за антибактериальный эффект. А вот из-за чего препарат 606 владел таковой высокой специфичностью и избирательно поражал возбудителя сифилиса, ученым еще предстоит узнать Таким сальварсан видел Эрлих Cальварсан был смесью циклических соединений: тримеров (Б) и пентамеров (В) Пентамеры (В)

Ход из лаборатории к постели больного тяжёл и очень страшен (Пауль Эрлих, основоположник химиотерапии)

История этого препарата — череда случайностей, совпадений, врачебной наблюдательности и нескончаемых споров. Аспирин использовали в медицине с 1897 года как препарат для снижения температуры и уменьшения болей. Но в середине XX века американский доктор Лоуренс Крейвен увидел, что у больных, которым он по окончании удаления миндалин советовал жвачку сацетилсалициловой кислотой, довольно часто развиваются кровотечения. Стало известно, что больные превышали рекомендованную дозу многократно.

Врач сделал вывод, что это побочное воздействие — разжижение крови- может оказаться полезным для инсультов и профилактики инфарктов. К выводам Крейвена не прислушались, а на статью, вышедшую во второй половине 50-ых годов двадцатого века, не обратили внимания. Только в конце прошлого века к вопросу аспиринопрофилактики возвратились снова.

Кроме того, практически 80 лет медики применяли ацетилсалициловую кислоту, не зная правильного механизма ее действия! Он стал известен лишь в первой половине 70-ых годов двадцатого века, благодаря работам британского биохимика Джона Вейна. Стало известно, что АСК угнетает синтез особенных биологически активных веществ в отечественном организме — простагландинов, участвующих в регуляции температуры тела, в воспалительных реакциях, в работе свертывающей совокупности крови. Как раз исходя из этого у АСК таковой широкий спектр действия.

В первой половине 80-ых годов XX века за это открытие Джон Вейн и его шведские сотрудники Суне Бергстрем и Бенгт Самуэльсон взяли Нобелевскую премию.

Но не меньше занимательна другого лекарства и история, с которого в медицине началась «эра немилосердия» по отношению к возбудителям болезней. Сальварсан, либо «препарат 606», стал первым представителем синтетических препаратов, предназначенных для убийства микробов в отечественного организма.

Все краски химии

Начало XX века было настоящим бумом иммунологии и микробиологии. Вдохновленные работами великого французского ученого Луи Пастера, ученые бились над созданием сывороток и вакцин от самых разных заболеваний. На этом фоне выпускник Страсбургского университета врач Пауль Эрлих смотрелся явным отступником: вместо перспективной тогда иммунологии он выбрал химию.

И у него на это были собственные обстоятельства.

Посвятив десятилетия изучению иммунитета, Эрлих резонно думал, что ни вакцины, ни сыворотки не смогут избавить человечество от весьма многих серьёзных заболеваний. Он твердо собирался создать целое семейство химических средств, которыми возможно было бы прицельно лечить инфекционные заболевания. Пауль именовал их «чудесными пулями».

«Средства против бактерий нужно искать среди красителей. Они пристают к волокнам тканей и так окрашивают материи. Так же они пристают и к бактериям и тем самым убивают их.

Они прокалывают бактерии, как иглы бабочек. Среди красителей мы отыщем победителей бактерий и сотрём с лица земли инфекционные заболевания», — писал Эрлих. Еще во второй половине 70-ых годов XIX века, трудясь помощником в берлинской клинике «Шарите», он практиковал окрашивание живых тканей. В ушную вену зайца вводился тиазиновый краситель (метиленовый светло синий, либо «синька»).

Эрлих увидел, что в светло синий цвет окрасились лишь окончания чувствительных нервов, не смотря на то, что краситель распространился по всему телу животного. Ученый заключил об избирательности окрашивания, в то время, когда определенный краситель закрепляется лишь определенными тканями организма.

После этого, трудясь у Роберта Коха, Пауль обучился окрашивать микобактерии туберкулеза. Кстати, его метод с маленькими модификациями употребляется до сих пор. Стало известно, что вредоносные бактерии поглощали краситель намного лучше, чем клетки, в которых они поселились. Это было явным плюсом.

Иначе, химические красители ядовиты. Убивая бактерии в клетках, они наносят ощутимый вред здоровью в целом, а это важный минус. Задача была понятной — необходимо создать препарат, что уничтожает возбудителей заразы, не оказывая выраженного токсического действия на человека.

К сожалению, работы было нужно прервать — во второй половине 80-ых годов девятнадцатого века Эрлих заболел туберкулезом. Заболевание протекала бурно и не легко. Подлечившись в Египте, Пауль возвратился в Берлин, собрал прекрасную команду, включая химика Альфреда Бертхейма и японского бактериолога Сакахиро Хата, и продолжил работу с красителями. Эрлиху удалось «приручить» метиленовый светло синий и приспособить это вещество для борьбы с одним из видов малярии.

А в 1904 году он синтезировал трипановый светло синий и применял его для уничтожения трипаносом, одноклеточных паразитов, вызывающих сонную заболевание.

Но, не обращая внимания на отдельные удачи, надежды на создание действенного лекарства таяли с каждым днем. Микробы гибли миллионами, но достаточно скоро производили устойчивость к используемому против них химическому оружию. И с резистентными штаммами совладать уже не получалось.

В отыскивании неядовитого яда

В 1905 году в медицине случилось знаменательное событие. Германский протозоолог Фриц Шаудин и его соотечественник, доктор-венеролог Эрих Гоффман, открыли возбудителя сифилиса. Долгого, прозрачного спиралевидного микроба назвали «бледной спирохетой» (Treponema pallidum). Шаудин объявил, что данный микроорганизм — родственник трипаносом. Эрлих тогда как раз экспериментировал с трипаносомами. Вылечить больных сонной заболеванием не получалось.

Озарение пришло, как в большинстве случаев, нежданно. И совсем иначе.

В одном из химических изданий показалось сообщение о том, что химикам удалось синтезировать нетоксичное соединение мышьяка (атоксил), которое якобы излечивало мышей от трипаносомоза. В действительности все выяснилось не так: атоксил был очень токсичен, а в то время, когда его испытали на больных сонной заболеванием людях, больные ослепли.

Эрлих не питал иллюзий довольно атоксила. Но, изучив его структурную формулу, он осознал, как возможно сделать препарат вправду надёжным для человека, и начал опыты. Сложно представить, что высказали бы ученому его подопытные мыши, моги они сказать. Их передавали трипаносомозом, а после этого пробовали лечить.

Препараты то обесцвечивали всю мышиную кровь, то приводили к злокачественной желтухе, то убивали животных вторым изощренным методом. Педантичные немцы нумеровали все синтезируемые на протяжении поиска компоненты. Полученный трудящийся пример был 606-м по счету.

Трипаносомы гибли все до единой, а мыши оставались живы и здоровы.

Предположение Шаудина о близком родстве трипаносом и трепонем в последствии выяснилось ошибочным, но в 1907 году как раз оно подтолкнуло Эрлиха к верному шагу. В случае если 606-й убивал трипаносом, то из-за чего бы не «натравить» его на якобы родственного ему возбудителя сифилиса? Исследователь искусственно заразил сифилисом петуха и нескольких кур. Обреченные на прогрессирующий паралич, они выздоровели по окончании однократного введения препарата.

То же случилось с зайцами.

В 1910 году на научном конгрессе в Кенигсберге Эрлих выступил с докладом об арсфенамине — такое сокращенное химическое наименование взял препарат 606. Случаи исцеления, о которых говорил Эрлих, были похожи на чудо. Но они имели под собой научную базу, десятилетия изучений, неудач и сотни ошибок.

В том же 1910 году фармацевтический концерн Hoechst AG зарегистрировал лекарственное средство сальварсан (от лат. salvare — выручать и arsenicum — мышьяк), которое целенаправленно боролось с бактериями, придя на смену очень токсичному неорганическому сульфиду ртути, которым лечили сифилис ранее.

Эрлих продолжил работу. Сальварсан был не хорошо растворим в воде, что затрудняло его применение для внутривенных инъекций. Результатом поисков стал неоарсфенамин, синтезированный в 1912 году.

Неосальварсан, более растворимый, но менее действенный, медики применяли впредь до середины 1940-х, до наступления эры антибиотиков. В мире было реализовано более 2 млн доз 606-го и его растворимого производного.

Заветам Эрлиха верны

Пауль Эрлих стал основателем нового направления в медицине — химиотерапии. Через 28 лет по окончании открытия препарата 606 в медицину пришли сульфаниламиды — продолжатели дела сальварсана. Как и предполагал Эрлих, антимикробное средство нашли среди красителей.

В 1906 году австрийский студент-химик Пауль Гельмо взял из каменноугольной смолы новое вещество — парааминофенилсульфонамид. Оно было бесцветным, но увеличивало эффективность окрашивания в сочетании с другими красителями. Исходя из этого оно заинтересовало химиков германской компании I.G.

Farbenindustrie, каковые в то время экспериментировали с анилиновыми красителями (в частности, оранжевым). Но медицинский нюанс их не через чур интересовал, исходя из этого об оранжевом красителе на долгое время забыли — до начала 1930-х, в то время, когда им заинтересовался врач Герхард Домагк, выпускник Кильского университета, возглавлявший бактериологии и Институт патологии фармацевтической компании Bayer (входящей в группу I.G. Farbenindustrie).

Домагк понял, что in vitro («в стекле») краситель почему-то не трудился. А вот in vivo («в живом организме подопытных мышей») сразу же справился с огромным числом злостных гноеродных бактерий — стрептококков. Кроме того, «под топор» нового препарата пошли и пневмококки, и гонококки, и менингококки.

Мыши поправлялись как по мановению чудесной палочки, не смотря на то, что пневмонии и менингиты были для них смертельны, как и для людей. Домагк осознал, что удалось отыскать воистину прекрасный препарат.

Новое средство стало называться Prontosil (пронтозил). И его опробования на людях начались значительно раньше, чем планировал Домагк, причем при достаточно драматичных событиях. Дело в том, что его личная дочь трудилась в той же исследовательской лаборатории и также имела дело со стрептококками. Она случайно поранила руку, началась гнойная зараза, угрожавшая перерасти в сепсис.

Единственным дешёвым в то время способом лечения довольствовалась пораженной конечности. Домагк рискнул и ввел дочери пронтозил. Случившееся по окончании инъекции в полной мере возможно было бы отнести к прекрасным исцелениям.

Но, как и при с сальварсаном, никакого чуда не было. Была титаническая работа ученых, опиравшихся на последние успехи науки.

Перед пронтозилом отошли ангины и родильная горячка, менингиты и раневые инфекции, пневмонии и многие другие ужасные заболевания, уносившие тысячи судеб. 15 февраля 1935 года в германском научном издании Deutsche Medizinische Wochenschrift были опубликованы данные исследований, сходу ставшие сенсацией.

Прорыв был столь очевидным, что спустя всего четыре года Герхарду Домагку была присуждена Нобелевская премия в области медицины и физиологии с формулировкой «за открытие бактерицидного результата пронтозила». Действительно, денег ученый так и не взял — пришедшие к власти фашисты заставили его отказаться от приза.

А дальше случился казус. Компания Bayer, конечно, тут же запатентовала перспективное лекарство. Но французские ученые Тереза и Жак Трефо из Университета Пастера уже через год по окончании известной публикации узнали, что оранжевый цвет пронтозила никакой бактерицидной роли не играется.

В организме молекула красителя расщепляется, сбрасывая «оранжевый плащ» и обнажая подлинное действующее вещество — сульфаниламид. То самое вещество, которое синтезировал в 1906 году Пауль Гельмо.

Так чистый сульфаниламид был вне патентов, дешёвым для медиков и больных всей земли, чему и те и другие были несказанно рады. В СССР пронтозил был известен как «красный стрептоцид», а сульфаниламид — как «белый стрептоцид». Последний активно использовался в медицине и до сих пор производится в Российской Федерации в виде порошка для местного применения.

К сожалению, в бочке меда химиотерапии нашлась и собственная ложка дегтя. Не смотря на то, что с токсичностью препаратов фармакологи более-менее совладали, сбылось опасение Эрлиха- возбудители заболеваний обучились противостоять химиотерапевтическим препаратам, производя резистентность (устойчивость) к ним.

Все чаще докторам приходилось констатировать — кроме того суперэффективные сначала сульфаниламиды прекратили справляться со собственными обязанностями и микробы опять смогли переломить ход битвы в собственную пользу. На поле боя должна была показаться новая тяжелая артиллерия, созданная по принципиально вторым чертежам, из принципиально вторых материалов, с принципиально вторым действием. К театру военных действий подтягивались антибиотики, но это уже совсем вторая история.

Создатель статьи — доктор-токсиколог, научный редактор медицинского издания «ABC» (www.abc-gid.ru)

Загадки сальварсана

Сальварсан действовал на активные формы спирохет, разрушая бактерии

Химия

Вопрос, что воображал из себя сальварсан в химическом смысле, какова была его пространственная формула, — продолжительно оставался открытым. И совсем был закрыт лишь в начале XXI века! В лаборатории Эрлиха сальварсан синтезировали как следствие сотрудничества 3-нитро-4-гидроксифенилмышьяковистой кислоты с дитионитом.

На выходе получалось соединение с эмпирической формулой R • AsHCl •H2O, где в качестве радикала ® выступает 3-амино-4-гидроксифенил.

сомнения и Постулаты

По аналогии с существовавшими тогда арсеноорганическими соединениями Эрлих высказал предположение, что в сальварсане в обязательном порядке будет находиться двойная сообщение As = As. Данный постулат не подвергался сомнению и кочевал из книжки в книжку. И лишь ближе к концу XX века новозеландский химик Брайан Николсон увидел, что двойная сообщение не может быть устойчивой в этом случае и что молекула лекарства, вероятнее, является полимером либо олигомер. Только в 2005 году в интернациональной версии издания Angewandte Chemie тот же доктор наук Николсон опубликовал результаты изучения, расставившего все точки над i.

Статья размещена в издании «Популярная механика» (№91, май 2010).

Место встречи. 5 апреля 2017 года. Эра немилосердия?!


Интересные записи на сайте:

Подобранные по важим запросам, статьи по теме: