Конец прекрасной эпохи

      Комментарии к записи Конец прекрасной эпохи отключены

Конец прекрасной эпохи

Несколько дней назад коллектив китайских ученых разместил в издании Lancet статью, в которой подвел итоги долгих наблюдений и сказал об открытии гена трансмиссивной устойчивости к колистину. Так, сбылись мрачные прогнозы многих исследователей и мир был на пороге появления бактериальных зараз, для лечения которых кроме того формально не существует ни одного лекарственного препарата. Как подобное имело возможность случиться, и какие конкретно это имеет последствия для отечественного общества?

Колистин,относящийся к группе полимиксинов,есть «антибиотиком запаса», то естьпоследним средством, использующимся приинфекциях бактериями, каковые устойчивы ковсем вторым агентам. Как и многие другиеантибиотики, колистин был открыт еще в1950-е. Но уже начиная с 1970-х его практическине использовали в медицине; обстоятельство несложна: это весьма нехороший антибиотик.

Практически в половине случаев он проявляет нефротоксичность (дает осложнения на почки), к тому же к этому времени уже были открыты значительно более действенные и эргономичные карбапенемы и фторхинолоны. Колистин начал применятьсядля лечения больных лишь в последние десять лет, в то время, когда из-за распространения устойчивости к карбопенемам выбора у медиков практически не осталось. 

Однако, вветеринарии колистин ни при каких обстоятельствах не прекращал употребляться и до последнего времени входилв пятерку антибиотиков, применяющихсяна фермах в других странах и Европе. Ученые уже давно обращали на это внимание и призывали всецело запретить использование критического для лечениялюдей антибиотика в сельском хозяйстве. Особенную тревогу приводила к популярности колистина вЮго-Восточной Азии, где настоящие масштабы оборота нереально былоотследить, тем более что потребление антибиотиковфермерами никак не регулируетсязаконодательно.

Как трудится колистин? Это вещество связывается с липидами на поверхности бактерий, что ведет к разрушениюмембраны и последующей смерти клетки. До сих пор всеслучаи происхождения устойчивости кколистину были связаны с хромосомнымимутациями, каковые в большинстве случаев сопровождались понижением  жизнеспособности бактерий ине могли закрепиться и распространитьсяв популяции. 

Но сравнительно не так давно, на протяжении рутинного мониторингалекарственной устойчивости бактерий,выделяемых из образцов сырого мяса, (изучение проводилось  в южном Китае с 2011по 2014 год), ученые увидели подозрительно сильный рост количества устойчивых изолятов. Так, в 2014 году до 21 процентов исследованныхобразцов свинины содержали устойчивыхк колистину бактерий. В то время, когда биологи стали разбираться с этими штаммами, оказалось, что устойчивость определяется вовсе не хромосомными мутациями, а ранеенеизвестным геном mcr**-1. 

Сравнение последовательности гена споследовательностями в базе данныхпозволило высказать предположение, что он кодируетфермент, модифицирующий липиды бактерийтак, что они теряют свойство связыватьантибиотик. Ген находится на плазмиде– отдельной молекуле ДНК, которая можетсвободно перемещаться между разнымиштаммами а также родственными видамибактерий, придавая им дополнительныесвойства. Наличие плазмиды никак невлияет на самочувствие бактерий и онастабильна кроме того при отсутствии колистинав среде. 

Вывод авторов неутешителен:осталось очень мало времени, дотого момента как ген распространитсяпо всему миру и у докторов может формальноне остаться никаких опций для лечениянекоторых зараз. В действительности, опцийпочти что нет уже и по сей день: высокаятоксичность колистина делает егоприменение на практике затруднительным,то же касается и других антибиотиков«последнего резерва». Наряду с этим свойство осуществлять контроль бактериальныеинфекции посредством антибиотиков являетсякраеугольным камнем отечественной медицины:без них нереально себе представить ни химиотерапию рака, ни пересадку органов, ни сложные операции  – всеони заканчивались бы тяжелымиосложнениями.

Фотография: Jeremy Brooks / flickr.com

Из-за чего они не действуют

Не обращая внимания на кажущееся разнообразие антибиотиков, большая часть из них попадает в три главные группы в зависимости от мишени: ингибиторы синтеза клеточной стены бактерий (бета-лактамы), антибиотики, ингибирующие синтез белка (тетрациклины, аминогликозиды, макролиды) и фторхинолоны, ингибирующие синтез ДНК бактерий. 

Первый антибиотик, спасший миллионы судеб на протяжении Второй мировой – пенициллин – относится к группе бета-лактамов. Успех пенициллина был таким, что его не только реализовывали без рецепта, но и, к примеру, додавали в зубные пасты для профилактики кариозного процесса. Эйфория ушла, в то время, когда во второй половине 40-х годов многие клинические изоляты золотистого стафилококка прекратили реагировать на пенициллин, что потребовало создания новых химических производных пенициллина, таких как ампициллин либо амоксициллин. 

Главным источником резистентности стало распространение генов бета-лактамазы: фермента, расщепляющего ядро молекулы пенициллина. Эти гены не показались заново, поскольку плесневые грибки, создающие бактерии и пенициллин сосуществовали между собой в природе миллионы лет. Но, всецело синтетические фторхинолоны, показавшиеся в клинической практике в начале 1980-х, уже через десятилетие повторили судьбу пенициллина (на данный момент уровни устойчивости к фторхинолонам в некоторых группах клинических изолятов доходят до 100 процентов за счет распространения хромосомных мутаций и переносимых факторов устойчивости, таких как транспортеры, откачивающие молекулы лекарств наружу). 

в течении последних 60 лет проходило соревнование бактерий-и химиков синтетиков: на рынок выходили новые и новые группы бета-лактамных антибиотиков (цефалоспорины нескольких поколений, монобактамы, карбапенемы), устойчивые к расщеплению, а бактерии обзаводились бета-лактамазами нового класса со все более широким спектром действия. В ответ на распространение генов бета-лактамаз были созданы ингибиторы этих ферментов: бета-лактамы, каковые «застревают» в активном центре фермента, инактивируя его.

Комбинации антибиотиков-бета-лактамов и ингибиторов бета-лактамазы, такие как амоксиклав (амоксициллин-клавулонат) либо пиперациллин-тазобактам на данный момент являются одними из главных назначаемых средств в клинической практике. Эти комбинации кроме того на данный момент являются обычно более действенными, чем бета-лактамы последнего поколения.

Однако, кроме эволюции бета-лактамаз, которая делает их нечувствительными для конкретного ингибитора, бактерии освоили и второй трюк: сам фермент синтеза клеточной стены, с которым связывается бета-лактам, может стать недоступным для антибиотика. Как раз такая форма устойчивости отмечается у безрадосно известного MRSA (метициллин-устойчивого золотистого стафилококка). Такие инфекции не являются летальными, но требуют применения более токсичных и менее действенных препаратов.

Откуда берется устойчивость

MRSA относится к классу бактерий, вызывающих так именуемые нозокомиальные, либо «больничные» заразы. Как раз они приводят к такому беспокойству у докторов, уже на данный момент унося десятки тысяч судеб ежегодно на западе и существенно повышая цена лечения. Поликлиники, в особенности реанимационные отделения, являются совершенное место для отбора и размножения супер-устойчивых бактерий.

Человек, попадающий в реанимацию, владеет ослабленным иммунитетом и требует неотложного вмешательства, исходя из этого в том месте используются самые замечательные препараты максимально многих действия. Использование таких лекарств приводит к отбору бактерий, устойчивых сходу ко многим классам антибиотиков.

Микробы владеют свойством выживать на самых разных поверхностях, включая халаты, столы, перчатки. аппараты и Катетеры ИВЛ являются стандартными «воротами» для больничных воспалений легких, заражения крови, зараз мочеполовой совокупности. Причем MRSA далеко не самый ужасный больничный патоген: он относится к группе грам-хороших бактерий, соответственно имеет толстую клеточную стенку, в которую прекрасно попадают молекулы различных веществ. К примеру, ванкомицин.

Настоящий кошмар у докторов вызывают грам-отрицательные Escherichia** coli, Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter **baumannii: у этих бактерий клеточная стена укрыта липидной мембраной, в которую вещества попадают через узкие каналы. В то время, когда бактерия ощущает присутствие антибиотика, она снижает количество таких каналов, что сразу же понижает эффективность лечения; к этому нужно добавить переносимые на плазмидах транспортеры, каковые откачивают наружу чудесным образом попавшие вовнутрь клетки молекулы лекарства, и гены бета-лактамаз (гены устойчивости в большинстве случаев переносятся комплексами, что дополнительно усложняет борьбу с бактериями). Как раз для борьбы с этими заразами колистин обычно оставался последним дешёвым докторам средством.

Однако, как показывает опыт, внедрение адекватных процедур контроля в поликлиник (тщательная проверка назначений, сложные процедуры гигиены при всех контактах, деконтаминация всех поверхностей и без того потом) разрешает сократить либо кроме того снизить уровень количество устойчивых бактерий. Это связано с тем, что для бактерии устойчивость к антибиотику имеет собственную энергетическую цену.

В отсутствие давления отбора устойчивые микробы не выдерживают борьбе со собственными более быстрорастущими родственниками. К сожалению, такие стандарты медицины доступны лишь в некоторых поликлиниках в развитых государствах.

Фотография: Ben Scicluna / flickr.com

Из-за чего так мало новых веществ

Большая часть из используемых на данный момент препаратов были созданы в 1950–1970-х годах, по окончании чего разработка практически закончилась на три десятилетия. Благодатная «золотая жила» — изучение почвенных бактерий-стрептомицетов, давшее практически все узнаваемые классы антибиотиков – практически истощилась: новые изучения давали лишь уже открытые вещества, а ресурсов и технологий с целью проведения масштабных скринингов библиотек веществ у лабораторий не было. Но дело далеко не только в этом.

Отсутствие новых антибиотиков это следствие настоящего «совершенного шторма» совпавших обстоятельств, в первую очередь экономических. Во-первых, новые антибиотики, в отличие от каких-нибудь иммуномодуляторов, необходимы довольно маленькому числу больных, причем живут эти больные в основном (но не только!) в бедных государствах. Во-вторых, курс лечения антибиотиком занимает пара недель, а не годы, как у, скажем, гипотензивных средств.

В-третьих, устойчивость может сделать дорогой препарат нерентабельным уже через пара лет по окончании начала применения. В общем, на них не получишь.

на данный момент правительства различных государств пробуют отыскать экономические стимулы, дабы вернуть громадные компании на рынок антибиотиков: это возможно как понижение затрат на разработку (налоговые льготы), так и повышение пользы (к примеру, национальные обязательства на закупку). Одновременно с этим все больше ученых занимается изучениями сосуществования бактерий между собой, механизмов устойчивости и антибактериальных веществ. К сожалению, неприятность устойчивости есть обычной проблемой с отложенными последствиями: адекватность либо недостаточность предпринятых мер делается очевидна лишь спустя долгое время.

При чем тут фермеры

Как раз использование колистина в сельском хозяйстве стало решающим факторов в происхождении трансмиссивной (передающейся) устойчивости к нему. Сразу после открытия антибиотиков, в те же 1950-е годы, фермеры узнали, что ежедневное использование суб-терапевтических доз (это значит, что доза чуть ниже, чем так, которая использовалась бы при заболевания) в животноводстве разрешает аж на 20 процентов расширить прирост веса в пересчете на потребленное количество корма.

Обстоятельства этого результата до сих пор не ясны, но по всей видимости как-то связаны со сложным сообществом бактерий в кишечнике животного и их сотрудничеством с иммунитетом хозяина. Снижая количество возможно вредных бактерий в кишечнике, антибиотики уменьшают активации и уровень воспаления иммунной совокупности животного, уменьшая энергетические затраты. Помимо этого, бактерии напрямую потребляют часть поступающих с пищей калорий (тем самым уменьшая количество калорий, достающееся самому животному). 

Кроме ускоренного комплекта веса, интенсификация животноводства "настойчиво попросила" включения антибиотиков в рацион для профилактики всевозможных птиц и болезней скота. Не обращая внимания на публичное внимание к проблеме из года в год уровень применения антибиотиков в сельском хозяйстве возрастает, причем 90 процентов вещества идет не на лечение заболеваний, а как добавка в стимулятор и корм роста. Вместе с отходами жизнедеятельности, антибиотики попадают в сточные воды, приводя к отбору устойчивых патогенов по всем регионе.

У читателя это может привести к удивлению, но кроме того в развитых государствах (США, Канада, ЕС) фермеры применяют для собственных целей вовсе не пенициллин, а антибиотики последних поколений. К примеру, в Соединенных Штатах 72 процента используемых фермерами антибиотиков являются «медицински значимыми», другими словами серьёзными для лечения людей. 

Фотография: _EviL_ / на данный момент.com

На настоящий момент лишь в ЕС всецело не разрещаеться использование антибиотиков для ускорения комплекта веса животных (с 2006 года), что, очевидно, потребовало введения протекционистских мер в сельском хозяйстве. Однако, антибиотики так же, как и прежде активно применяются в профилактических целях. В Соединенных Штатах применение цефалоспоринов в сельском хозяйстве ограничили лишь с 2012 года.

Но, к сожалению, запрет на использование антибиотиков в животноводстве в одной стране никак не мешает проникновению генов устойчивости из других государств, где подобные запреты не действуют.

По большому счету говоря, интенсивное животноводство без применения антибиотиков« вероятно»:[http://www.sciencedirect.com/…842X12001989], но требует организации уровня производства и высокого контроля, что делает его еще более дорогим. В качестве альтернатив антибиотикам предлагается использование пробиотиков – культур «нужных» бактерий, и веществ, стимулирующих их рост для нормализации кишечной микрофлоры, вакцинация либо кроме того применение бактериофагов.

Существуют ли альтернативы

В 2011 году американское агентство перспективных научных изучений при минобороны (DARPA), известное помощью самых «фантастических» научных проектов, заявило о разработке принципиально нового механизма лечения бактериальных зараз, основанного на применении «наночастиц» с пришитыми маленькими РНК а также «нанороботов», призванных распознавать и уничтожать «любых» бактерий. 

Военных можно понять: в поле тяжело организовать адекватные процедуры, и возвращающиеся из Ирака либо Афганистана пострадавшие воины довольно часто привозили с собой трудноизлечимые заразы. Совсем сравнительно не так давно DARPA поддержало проект «стимулирования механизмов защиты хозяина» — предполагается, что в случае если разобраться в механизмах природного иммунитета (из-за чего одни люди заражаются, а другие нет) возможно обезопасисть любого человека от заразы (кроме того малоизвестной).

Подобные изучения, непременно, не лишены смысла: согласно точки зрения иммунологов, как раз степень реакции иммунной совокупности на патоген (вирус либо бактерию) определяет финал течения заболевания. Через чур сильный ответ («цитокиновый шторм») разрушает здоровые ткани, а через чур не сильный – недостаточен для уничтожения возбудителя.

К сожалению, мы все еще плохо понимаем, как трудится иммунная совокупность и вряд ли в данной области возможно ожидать стремительных удач. Иначе, хорошие вакцины, созданные против конкретной бактерии, доказали собственную эффективность, разрешив искоренить многие ужасные заболевания в течение XX века. А вакцинация скота против распространенных заболеваний разрешила бы сократить использование антибиотиков в сельском хозяйстве.

Фотография: onnola / flickr.com

Бактериофаги (с греческого «пожирающие бактерий»), либо вирусы бактерий, были открыты практически 100 лет назад французским доктором канадского происхождения д’Эрелем. Он же стал первым использовать бактериофагов в лечении зараз. Не обращая внимания на громадный (сначала) публичный интерес, который связан с тяжелыми потерями от заражения ран и тифа в Первой мировой, добиться больших удач д’Эрелю не удалось: процедуры выделения вирусов, активных против конкретной культуры бактерий, их транспортировки и хранения, и результаты самого лечения не поддавались контролю, систематизации и толком не воспроизводились. 

Однако, Университет бактериофагов, основанный д’Эрелем в Тбилиси в 1933–35 годах, существует и сейчас, и есть одним из немногих мест в мире, где возможно взять лечение терапевтическими фагами. Рост устойчивости к антибиотикам закономерно возродил интерес к фагам: владея узкой специализацией, они смогут «пожирать» возбудителей заразы, не затрагивая обычных жителей кишечника, и разрушать недоступные для лекарств биопленки.

Одновременно с этим, с позиций отбора, применение фагов ничем не отличается от применения пилюль: единственной мутации в белке-рецепторе на поверхности бактерии достаточно, дабы фаг прекратил на нее садиться. Да и неприятности, существовавшие еще во времена д’Эреля, некуда не убежали: процедура подбора нужных фагов (вернее, их смеси) занимает как минимум пара дней, обработать возможно лишь дешёвые снаружи поверхности тела либо кишечник, к тому же, как выяснилось, фаги действенно размножаются лишь при большой концентрации бактерий, массовый лизис которых приводит к токсическому шоку у больного. 

Все это не оставляет места фаговой терапии в качестве стандартного повсеместного метода лечения. Но, в узких нишах фаги смогут быть нужны, и энтузиасты применения бактериофагов не оставляют попыток придумать действенные методы их применения. К примеру, целевое уничтожение резистентных бактерий посредством совокупности CRISPR, нацеленной на конкретные гены устойчивости.

С похожими проблемами сталкивается и использование бактерицидных пептидов: находящиеся на вооружении животных, растений а также человека (отечественная кожа покрыта бактерицидными пептидами), они показывают высокую эффективность в лабораторных условиях, но нестабильны в крови либо токсичны для клеток организма человека. Большая часть агентов, разрабатываемых в последнее десятилетие, до сих пор не прошло испытаний.

В любом случае, применение любых сложных «персонализированных» лекарств потребует сверх-стремительной диагностики – так как при многих бактериальных заразах жизненно принципиально важно начать лечение в течение первых дней либо кроме того первых 12 часов заболевания. В текущем году европейская интернациональная программа Horizon 2020 назначила премию за создание «средства диагностики бактериальной заразе в течение 1–2 часов» в 1 миллион евро. Английская благотворительная организация Nesta отправилась еще дальше, создав в 2014 году Longitude prize в 10 миллионов фунтов за решение проблемы стремительной определения спектра и диагностики инфекций антибиотикоустойчивости.

Как мы видим, не обращая внимания на все кажущееся разнообразие подходов, хорошей альтернативы «низкомолекулярным ингибиторам» (как раз так в ученых кругах именуют классические антибиотики) нет, и в скором будущем не предвидится. Соответственно, с устойчивостью мы будем жить и дальше. И относиться к ней нужно весьма без шуток.

Хорошие новости заключаются в том, что похоже, «супербактерий» возможно забрать под контроль, но это требует упрочнений всего общества. Пока же оно старается эту проблему не подмечать.

Фотография: George Oates / flickr.com

Создатель: Дмитрий Гиляров

Иосиф Бродский. Конец прекрасной эпохи


Интересные записи на сайте:

Подобранные по важим запросам, статьи по теме: