Прионы: смертоносные молекулы-зомби

      Комментарии к записи Прионы: смертоносные молекулы-зомби отключены

Прионы: смертоносные молекулы-зомби

Сравнение с ходячими мертвецами напрашивается. Как и они, прионы в буквальном смысле слова разрушают мозг, превращая человека вначале в овощ, а после этого — в труп. Как зомби из людей, так и они появляются из самых простых белков.

Их очень сложно стереть с лица земли, но сами они смертельны в ста процентах случаев. Но, тяжело было бы ожидать иного от инфекционных агентов, которых по большому счету нельзя назвать живыми. Пара столетий они ускользали от ученых — а также позже в их существование поверили далеко не сходу.

А сейчас в них время от времени видят кроме того источник судьбы.

Овцы и людоеды

Первое «нашествие зомби» отмечено на рубеже XVII и XVIII столетий, в то время, когда в Англии вовсю громыхала промышленная революция. Среди огромных стад, снабжавших шерстью быстрорастущие текстильные фирмы, то и дело стали попадаться «паршивые овцы». Напасть развивалась медлительно, но неотвратимо: животные мучительно, до крови чесались об ограду, после этого нарушалась координация перемещений, чаще и чаще случались судороги — через семь дней-месяц все заканчивалось смертью.

Прошли столетия, Пастер обрисовал бактериальные заразы, а по окончании работ Ивановского и Бейеринка показались представления и о вирусных болезнях. Но «почесуха овец», либо скрейпи, оставалась тайной. Все сказало о поражении мозга, ткани которого заболевание превращала в что-то, похожее на губку, изъеденную неровными порами. Но на вопрос о ее возбудителе экспертам оставалось только разводить руками: ни бактерий, ни вирусов отыскано не было.

Но нашлись у скрейпи последователи.

В одном и том же 1920 году, но независимо друг от друга, Ганс Крейтцфельдт и Альфонс Якоб обрисовали летальное и неумолимое поражение нервной совокупности человека. Появляясь по малоизвестной обстоятельству, в большинстве случаев в пожилом возрасте, заболевание довольно часто начиналась проблемами со ослаблением и сном когнитивных функций, развивалась утратой координации перемещений и деменцией, а пара лет спустя венчалась функциональными нарушениями и параличом, совсем несовместимыми с судьбой. Ткани мозга опять напоминали губку — и опять никаких следов возбудителя.

    Больная форма Структура «здорового» белка PrPC содержит участок из трех ?-спиралей и двухцепочечного антипараллельного ?-слоя. У «больной» формы PrPSc данный домен образован в основном ?-слоями. Такую структуру возможно назвать «заразной»: ее появление стимулирует обычные молекулы PrPC переходить в такую же аномальную форму PrPSc.

Поодиночке мономеры PrPSc не существуют и складываются в очень устойчивые амилоидные образования из десятков, тысяч и сотен частиц. Расщепляясь на фрагменты, эти образования распространяются и «инфицируют» новые молекулы PrPC.

Редкое заболевание имело возможность изучаться еще долго и неторопливо, не создавая особого ажиотажа, если бы у него не обнаружился необычный родственник в противоположной части света. В начале 1954 года госслужащие Новой Гвинеи, тогда еще бывшей частью Австралии, составили отчет, в котором информировали о вспышке диковинной местной заболевании куру. «Первым показателем надвигающейся смерти делается слабоумие, за которым направляться неспециализированная слабость впредь до неспособности самостоятельно находиться на ногах, — говорилось в сообщении. — На следующем этапе жертва лежит, не в силах кроме того принять помощь, пока, наконец, не наступит смерть».

Описанием заболевания занялись медики Винсент Зигас и Карлтон Гайдушек, узнавшие, что поражает она только одно из новогвинейских племен, форе, выделяющееся среди соседей своим пристрастием к каннибализму. Вряд ли можно считать эту традицию какой-то особенно ожесточённой: существование в условиях важного недостатка жизненных ресурсов порождает и не такие обычаи.

Так что по окончании смерти аборигена форе его родственники поедали останки, причем по традиции мясо доставалось мужчинам, а дамы и дети ограничивались остальным, среди них и мозгом. В большинстве случаев, заболевали как раз они, причем мозг поражался прежде всего: губчатая масса переродившейся нервной ткани была все той же, что и при скрейпи овец, и при болезни Крейтцфельдта-Якоба.

Так что скоро доктора сделали вывод, что имеют дело с медленной вирусной заразой, которая поражает нервную ткань и передается алиментарным методом (как «зомбированность»), через поедание больного мозга. Лишь вот выделить вирус опять никак не получалось.

Коровы и радиация

Сходство заболеваний (необычно продолжительный неизбежность и инкубационный период летального финала, заразность и, само собой разумеется, характерные перерождения нервной ткани мозга) разрешило предположить у них и неспециализированную обстоятельство и объединить в группу трансмиссивных губчатых энцефалопатий.

    Инкубационный период скрейпи может растянуться на годы. Но когда у животного начинают проявляться первые симптомы, возможно быть уверенным, что через пара недель наступит смерть.

Уже в 1960-х английские ученые высказали предположение, что источником их может оказаться белок: загадочный инфекционный агент не инактивировался смертельной кроме того для вирусов дозой излучения. Это возможно было растолковать маленьким размером его частиц, значительно меньших, чем кроме того вирусы. Догадка показалась не лишенной смысла, не смотря на то, что в корне противоречила «главной догме молекулярной биологии», которая постулировала однонаправленный поток информации, характерный всему живому: от ДНК через РНК к белку.

Вероятно ли выкинуть из данной маленькой цепочки целых два звена — и сохранить многие свойства живого?

В 1970-е поисками возбудителя занялся калифорнийский невролог Стэнли Прузинер. Работа шла небыстро: применяя биологические жидкости больных скрейпи овец, ученые подтвердили, что заболевание неумолима и начинается у всех до единой зараженных мышей, не смотря на то, что инкубационный период затягивается на 6 месяцев, в противном случае и продолжительнее. Но результаты долгих опытов были сенсационными: опять и опять, выделяя прежде неуловимый инфекционный агент, ученые убеждались, что это «обнажённый» белок.

Принять такое удалось не сходу. Шутка ли: патоген, не имеющий кроме того намека на ДНК, а в это же время — инфекционный, размножающийся и, как продемонстрируют предстоящие изучения, кроме того мутирующий. Признание произошло во многом по пословице: «Не было бы счастья, да несчастье помогло». В конце 1980-х в Англии разразилась эпидемия губчатой энцефалопатии крупного скота — «коровьего неистовства».

Заболевание распространилась так обширно, что за следующие годы ее нашли практически у 200 000 голов, было зафиксировано пара сотен случаев передачи ее людям. И это, определенно, был белок: коровам он имел возможность передаться от овец либо показаться в сообществе случайно, а после этого распространиться через кормовые добавки, произведенные из костной муки забитых животных.

В следствии в 1990-х прионы, как назвал смертоносные белки Прузинер, скрестивший слова «инфекция» и «протеин», взяли практически общее признание, а во второй половине 90-ых годов двадцатого века сам ученый удостоился Нобелевской премии. Приводивший к губчатым энцефалопатиям «прионный белок скрейпи» PrPSc был выделен и охарактеризован, а скоро нашли и его здорового предшественника, что — беспрецедентный случай! — взял имя в честь собственного аномального родственника, став «клеточным прионным белком» PrPС.

Он видится на мембранах клеток во многих тканях и частях тела здоровых животных и людей, не смотря на то, что больше всего — в клетках нервной совокупности, как в самих нейронах, так и в поддерживающих их клетках нейроглии. "Наверное," он только ответствен, но для чего?

Явление зомби

Было продемонстрировано, что PrPС владеет высоким сродством с иономами Cu, что может показывать на его вероятную роль в удалении из клетки токсичных для нее тяжелых металлов. Иначе, большая концентрация PrPС отмечается у контактов между нейронами некоторых областей мозга. Клеточные мембраны тут практически усеяны этим белком, что, быть может, показывает, что он играется какую-то роль в формировании либо стабилизации синаптических контактов.

Вторая несколько догадок показывает, что PrPС нужен для удаления «загрязнений» с поверхности клеток. Связывая их, белок меняет форму, и, в то время, когда на мембране нейрона накопится достаточно большое количество таких поменянных белков, в нем запускается механизм уничтожения, а клетка гибнет.

«Существует, возможно, 20 либо 30 догадок о том, какую как раз задачу может делать обычная клеточная форма прионного белка. Но какой-то определенной, четкой функции у него не отыскано, исходя из этого и появляются дебаты, — поведал нам доктор наук Медицинской школы Мэриленда Илья Баскаков, несколько год посвятивший изучению прионов и прионных заболеваний. — Сейчас деятельно обсуждается вероятная роль PrPС в ходе развития нервной совокупности. Он бывает нужен чтобы из стволовых клеток созревали новые нейроны — опыты продемонстрировали, что, в случае если у стволовой клетки отключён кодирующий данный белок ген PRNP, она не имеет возможности превратиться в нервную».

Функции здорового белка остаются малоизвестными, но они очевидно крайне важны: ген PRNP характеризуется высокой консервативностью и слабо отличается у других млекопитающих и людей. Теоретически это и разрешает приону передаваться между любыми видами животных, имеющими PrPС, — недаром губчатые энцефалопатии зафиксированы не только у людей, коров и овец, но и у кошек, норок, антилоп, оленей а также страусов.

Предполагается, что первый белок-«зомби» в популяции может показаться случайно, в следствии неправильно сложившейся пространственной формы здорового белка PrPС. Эта неточность, на первый взгляд малый, меняет все.

Подобно зомби, последовательности которых множатся с каждым укусом, инфекционная форма PrPSc ведет к перерождению обычных молекул PrPС в новые прионы — процесс начинается как автокаталитическая реакция, продукты которой сами ускоряют ее. Как и зомби, прионы обожают «ходить» бесчисленными ордами: частицы PrPSc складываются одна на другую стопками, образуя очень устойчивые волокна, так что любой финиш для того чтобы образования делается центром притяжения для все новых и новых прионов.

«По одиночке, мономерами, PrPSc по большому счету не видится, — говорит Илья Баскаков, — они существуют только в форме агрегатов-мультимеров. Продемонстрировано, что самая маленькая частица PrPSc может состоять приблизительно из шести мономеров, но, вырастая, они доходят до тысяч и сотен единиц». Достигнув громадных размеров, протеиновое волокно разламывается на множество новых фибрилл, любая из которых делается зародышем новой армии зомби-прионов.

Подавленная скоплениями этих бляшек клетка гибнет, а PrPSc распространяются дальше. Стереть с лица земли их очень непросто: опыты продемонстрировали, что прионы поразительно устойчивы не только к радиации, но и к нагреванию, а также к действию замечательных клеточных ферментов-протеаз.

Обломки PrPSc смогут попадать в организм и извне, через ткани больных и биологические жидкости животных, на протяжении некоторых медицинских процедур и просто с пищей. Большая часть переродившихся протеиновых частиц, по всей видимости, разрушается в желудочно-кишечном тракте, но некоторым удается добраться к месту действия, преодолев кроме того гемато-энцефалический барьер, стоящий на границе между тканями мозга и кровью. Свойство PrPSc проходить через эту очень надежную преграду остается одной из основных его тайных.

    Инкубационный период у болезни Крейтцфельда-Якоба такой длительный, что кое-какие люди, взявшие прионный белок еще на протяжении вспышки «коровьего неистовства» 1980-х годов, только сейчас начинают демонстрировать симптомы заболевания.

Хорошие монстры

Такие свойства свойственны не только для PrPС — кроме того у дрожжей отыскан собственный «прионный белок» Ure2, талантливый переходить в нестандартную, но очень устойчивую амилоидную форму. Быть может, это неспроста: «Прионы смогут и не быть патогенными, — написал по этому поводу исследователь Рэндал Халфманн, — они смогут играть роль «не-нуклеиновой», протеиновой наследственности у организмов и здоровых клеток».

В подтверждение данной идеи Халфманн и его сотрудники продемонстрировали, что дрожжевой белок Ure2, получая нестандартную конформацию, воздействует на множество сигнальных дорог клетки, среди них и на активность гена FLO11. Со своей стороны, синтезируемый на этом гене белок Flo11p нужен клеткам дрожжей чтобы «сцепляться» между собой, формируя устойчивые к негативным условиям пленки. Так «прионное перерождение» белка Ure2 может содействовать адаптации и выживанию клеток.

Еще одну ложку меда к бочке прионного дегтя добавили его Джеймса коллег и работы Чена. Исследователи продемонстрировали, что белок MAVS, один из нужных для работы отечественной иммунной совокупности, переходит в амилоидную прионную форму не во зло, а только во благо. Найдя инфицированную определенными вирусами клетку, он «оседает» в ней, и его накопление является сигналом к усиленному синтезу интерферонов и привлечению макрофагов для уничтожения зараженной клетки совместно со всем ее страшным содержимым.

«На данный счет существует увлекательная догадка, которая показывает на то, что такие амилоидные формы смогут иметься по большому счету у всех белков, что это неспециализированное свойство полипептидных цепей, — продолжает Илья Баскаков. — Кроме того, такие структуры самый стабильны. Исходя из этого высказано предположение о том, что именно в таких формах белки имели возможность существовать в «пребиотическом супе», в котором некогда проходила химическая эволюция молекул и зарождалась жизнь».

Вправду, кое-какие эволюционисты считают, что амилоидные конформации белков владеют всеми главными свойствами, нужными для роли «предков судьбы». Они способны изменяться и размножаться, делать определенные функции, передавая собственные особенности следующим поколениям. В случае если эта мысль честна, то мы живем в весьма необычном мире, где все живое показалось на свет от необычных и страшных белков, каковые сейчас мы можем принимать не в противном случае как бессердечных зомби.

    Зомби по наследству На срезе участка мозга больного с прионной заболеванием амилоидные скопления белка видны как белые бляшки.

Заболевание Крейтцфельдта-Якоба, синдром Герстмана-Штраусслера-Шейнкера и другие прионные заболевания (а известно их уже пара десятков) различаются не только характером течения и поражения, но и механизмами происхождения.

Считается, что одни из них чаще развиваются в следствии спонтанного происхождения в клетке PrPSc либо получения его с пищей, а другие имеют генетическую природу.

В первый раз «передача зомби по наследству» обнаружилась на рубеже 1970-х и 1980-х годов, в то время, когда настойчивый итальянский врач Игнацио Ройтер совершил собственное «расследование» смерти родственниц собственной жены, погибших от очень редкой обстоятельства — фатальной бессонницы. По окончании смерти одного из родичей мозг его был изучен и найдена мутация в 178-й позиции гена PRNP.

Неверная, склонная к «прионному перерождению» конформация PrPС передается по наследству и в большинстве случаев дает о себе знать уже в зрелом возрасте, в то время, когда человек начинает мучиться от все более тяжелой бессонницы и угасает за считаные месяцы. Сейчас фатальная бессонница диагностирована в 40 семьях — примерно у много человек.

Статья «Зомби в клетке. Прионы: больные молекулы» размещена в издании «Популярная механика» (№157, ноябрь 2015).

Белки прионы, биохимия


Интересные записи на сайте:

Подобранные по важим запросам, статьи по теме: