Жизнь неправильной молекулы: белки

      Комментарии к записи Жизнь неправильной молекулы: белки отключены

Жизнь неправильной молекулы: белки

    Что такое жизнь? Где проходит граница между живой и неживой материей? Возможно ли вычислять формой судьбы что-то, складывающееся из одной молекулы — пускай и сложно устроенной?
    Эти вопросы не так несложны, а ответы на них не так очевидны, как может показаться на первый взгляд.

В первой половине 80-ых годов XX века американским молекулярным биологом Стенли Прузинером был в первый раз выделен возбудитель скрейпи — необычного заболевания овец, традиционно считавшегося вирусным. Сама заболевание изучалась к тому времени уже давно. В первой половине 50-ых годов XX века исландский ученый Б. Сигурдссон опубликовал результаты долгих изучений массовых болезней овец, завезенных в первой половине 30-ых годов XX века из Германии в Исландию.

Предметом изучения были «медленные заразы», характеризующиеся только продолжительным необычностью поражения и инкубационным периодом органов и тканей. Спустя три года американец словако-венгерского происхождения К.Гайдучек и австралийский доктор В. Зигас нашли и обрисовали заболевание, симптоматически схожее с овечьим скрейпи, но распространенное среди аборигенов племени форе, живущего в высокогорных районах Новой Гвинеи.

Папуасы именовали ее «куру» — «дрожь от сглаза»: туземцы верили, что болезнь вызывается колдовством. Как установил Гайдучек, заболевание распространялась через ритуальный каннибализм, практиковавшийся в племени в знак уважения к погибшему, и отличалась только продолжительным инкубационным периодом — время от времени более 30 лет!

Это и другие изучения во второй половине 70-ых годов двадцатого века принесли Гайдучеку Нобелевскую премию, денежную часть которой он пожертвовал в помощь племени форе, но как Гайдучек, так и Сигурдссон думали, что обрисованные ими болезни позваны так называемыми медленными вирусами. Только научный талант Прузинера и показавшиеся к 1980-м годам очистки реагентов и методы анализа разрешили распознать подлинную природу возбудителей этих заболеваний.

Все дело в форме

Прионы (от англ. proteinaceous infectious particles — протеиновая инфекционная частица) — молекулы белка PrP, свернутые особенным, «неправильным» образом. Сам белок обнаруживается в организме всех млекопитающих, включая и человека, и в собственной обычной форме не страшен, не смотря на то, что его роль в организме до сих пор не в полной мере ясна.

Быть может, он участвует в передаче нервных импульсов, ионном обмене, поддержании покоя циклов и суточных активности в клетках, организме и органах в целом — среди исследователей сейчас нет единого мнения. Но это — в обычной, альфа-форме. В случае если же в момент синтеза белка рядом присутствует прион, имеющая другую пространственную форму молекула PrP-Sc, то вместо альфа-формы образуется бета — происходит размножение приона.

До сих пор не светло, как одна протеиновая молекула заставляет другую принять такую же форму, но итог сомнений не вызывает. Его обнаружение принесло С.Прузинеру Нобелевскую премию 1997 года.

Происхождение прионов неясно. Возможно, речь заходит о спонтанном трансформации под действием внешнего фактора либо мутации клетки. Кое-какие исследователи идут дальше, полагая, что в норме в организме часто возникает некое количество прионнных протеиновых образований, каковые тут же ликвидируются.

Нарушение не известно почему свойства к «самоочищению» клеток ведет к нарастанию концентрации «неправильных» белков выше допустимого уровня, по окончании чего процесс выходит из-под контроля. Подобный механизм растолковывает появление заболевания куру в генетически изолированной популяции (оторванном от цивилизации племени), а ритуальный каннибализм — механизм ее распространения. Заболевание, кстати, потеряла массовый темперамент с искоренением этого обычая, не смотря на то, что редкие проявления видятся и сейчас — 30 и более лет инкубационного периода дают о себе знать.

Прионы феноменально живучи. Они устойчивы к действию протеолитических ферментов, задача которых — уничтожение отслуживших протеиновых молекул. Устойчивость прионов к протеазам кое-какие ученые связывают с их свойством слипаться в громадные скопления молекул, внутренние части которых становятся недоступными для внешнего действия.

Защитные совокупности организма игнорируют прионную опасность — за исключением единственного случая, окотором мы скажем ниже.

Прионы устойчивы к простым способам дезинфекции: кипячению, автоклавированию, высушиванию, выдерживают замораживание в три раза продолжительнее, чем все узнаваемые вирусы. Равным образом они нечувствительны к обработке кислотами, спиртами, формальдегидом, ферментному гидролизу, ультрафиолетовому и гамма-излучению. самый эффективный метод борьбы- «тактика выжженной почвы»: использование мер дезинфекции в дозах, денатурирующих все белки; а также в этом случае из всего живого прион погибает последним.

Оно живое?

Наиболее значимым вопросом, тревожившим исследователей с момента открытия прионов, было наличие либо отсутствие у них способности к настоящей дарвиновской эволюции: их передачи и возможности мутаций по наследству. Утвердительный ответ означал бы новый вопрос: смогут ли эти мутации оказывать влияние на эффективность размножения? В противном случае говоря, трудится ли при с прионами принцип естественного отбора?

Изучения второй половины 2000-х разрешают ответить на эти вопросы положительно. Было экспериментально найдено, во-первых, что у белка PrP имеется пара вариантов неправильного сворачивания в PrP-Sc, причем любой из вариантов устойчиво наследуется. Во-вторых, при перенесении прионов от животных одного вида к второму инкубационный период по мере заражения новых носителей второго вида уменьшался — инфекционный агент «приспособился» к новой среде существования.

В случае если ученые после этого передавали «приспособившимися» прионами животное начального вида, то симптоматика заболевания довольно часто выяснялась другой, что говорило о изменении возбудителя.

Наконец, в ряде опытов зловредные белки ставились в некомфортные для них условия — жить и размножаться приходилось в присутствии вещества-ингибитора SWA (swainsonine), действующего на прионы угнетающе. Молекулярная как бы жизнь устояла, и каждое из последующих поколений демонстрировало все громадную устойчивость к препарату. Так, у этих необычных молекул имеется практически все нужное для эволюции.

самые очевидным ее ограничением есть, по всей видимости, совокупность записи результатов — передаваемой по наследству информации. Количество вариаций пространственного строения протеиновой молекулы мало, в особенности в случае если сравнивать его с «емкостью» ДНК.

Еще один серьёзный вопрос — способен ли естественный отбор у прионов приводить к появлению новых форм методом последовательного закрепления множества небольших трансформаций- пока не имеет определенного ответа, не смотря на то, что большая часть ученых склонны отрицать такую возможность.

исключения и Правила

В полной мере возможно, что проявление прионов как инфекционных белков представляется только частным случаем явления куда более глобального характера. Логично было бы высказать предположение, что белки с прионными особенностями обширно распространены в природе и их влияние на нее очень громадно. К примеру, прионы в полной мере смогут быть важны за исчезновение неандертальцев, считает Саймон Андердаун из Университета Брукс в Оксфорде.

В соответствии с его догадке, прионная инвазия необратимо ослабила популяцию и оказала влияние на сокращение ее численности. Наряду с этим заболевание распространялось, "Наверное," равно как и при с куру — при помощи каннибализма.

Неандертальцы, по всей видимости, опоздали приспособиться к появлению столь экзотического возбудителя, но это вероятно. В 2009 году в «Медицинском издании Новой Англии» несколько американских ученых опубликовала результаты неожиданного открытия: у некоторых участников племени форе благодаря недавно показавшемуся новому полиморфизму гена Pr-nP показалась врожденная невосприимчивость к куру. Как трудится иммунитет, пока неясно, но изучение его механизма представляется весьма перспективным для выработки методик лечения.

Прионы лишь начинают открывать собственные тайны, но в изучении молекулярных механизмов прионообразования, создании действенных модельных совокупностей, и поиске новых прионных белков имеется важные успехи, разрешающие сохранять надежду на скорейшие разработки способов терапии летальных прионных животных и болезней человека. По крайней мере первооткрыватель прионов Стенли Прузинер высказывает жёсткую уверенность, что средство против них будет отыскано обозримой перспективе.

Они такие различные

Прионы дрожжей и других микромицетов известны и более разнообразны, нежели прионы млекопитающих, но до недавних пор они оставались вне сферы заинтересованностей ученых.

Прионы грибов

Для развития прионов дрожжей нужен не только белок в обычной и прионной формах, но и так называемый шаперон Hsp104, узнаваемый кроме этого как «белок теплового шока». В обычной клетке задача Hsp104 — это восстановление структуры белков, утративших собственную естественную пространственную форму при стрессе, к примеру сильном нагревании. В этом они очень будут похожим прионы, меняющие форму вторых белков.

В случае если же заблокировать работу шаперона Hsp104, то через некое время культура грибов всецело избавляется от прионов. В клетках млекопитающих также имеется шапероны, но они не похожи по структуре на Hsp104, исходя из этого дрожжевые прионы для нас не страшны.

Прионы и заболевание Альцгеймера

Заболевание Альцгеймера возможно позвана прионной заразой либо процессом, очень сходным с ней, — вычисляют Маркус Толнэй из его коллеги и Университета Базеля из Кембриджа и Тюбингена. Они установили, что дефектный тау-белок, скопления которого разрушают нервные клетки, превращает в себя простой тау-белок, — стандартное «поведение» прионов.

При болезни Альцгеймера нарушения в работе мозга происходят прежде всего из-за появления бляшек двух видов — больших бета-амилоидных и более небольших, складывающихся из дефектного тау-белка. При образовании амилоида, которому до недавнего времени отводилась ведущая роль в патологии, в начале синтезируется обычный полноценный белок, что, но, не участвует в работе нейронов, а не известно почему разрезается на маленькие цепочки, из которых иобразуют бляшки.

Изучения последних лет вынудили посмотреть на проблему в противном случае и пересмотреть роль как раз тау-белка. Его обычная функция- часть цитоскелета, «рельсов», по которым перемещаются органеллы в клетки. При развитии синдрома Альцгеймера тау-белок подвергается сильному фосфорилированию и образует полимерные клубки, разрушающие сперва целый внутриклеточный транспорт, а следом и контакты между нейронами.

Все усугубляется воспалительной реакцией, спровоцированной растущими бляшками полимерами- и белковыми клубками. По сути, инфекционный агент тут белок, без каких-либо включений ДНК либо РНК, размножающийся так же, как куру либо скрейпи.

Статья размещена в издании «Популярная механика» (№106, август 2011).

Строение белка. Уровни организации белковой молекулы.


Интересные записи на сайте:

Подобранные по важим запросам, статьи по теме: