Errare dna est

      Комментарии к записи Errare dna est отключены

Errare dna est

Сейчас в Стокгольме Нобелевский комитет заявил лауреатов самой респектабельной научной премии по химии, ими стали Томас Линдаль, Пол Модрич и Азиз Санджар. Как и в прошедшем сезоне, изучение номинантов выяснилось тесно связано с миром живой природы. Формулировка, с которой была вручена премия, гласит «за изучение механизмов репарации ДНК». Трое исследователей взяли собственные премии за обнаружение трех разных способов исправления неточностей, каковые появились в клетках отечественных организмов.

Говоря о лауреатах, глава Нобелевского комитета по химии, Сара Сногеруп Линсе, начала с того, что неточности в серьёзной для отечественного существования молекуле происходят неизменно. Мы решили разобраться с тем, что же это за неточности и как с ними борется клетка.

Начать стоит с краткого описания структуры ДНК. Эта молекуласостоит из двух цепей, на каждой из которых находятся особые азотистыеоснования. База цепочки — молекулы сахаров, связанные между собой фрагментамифосфорной кислоты.

Связывание между цепочками происходит благодаря азотистымоснованиям — тимину, аденину, гуанину и цитозину, причем «стыковаться» междусобой они смогут лишь в некотором роде: аденин с тимином, гуанин сцитозином. Это правило именуется принципом комплементарности. В случае если жепосмотреть на химические формулы этих оснований, то возможно подметить, что тиминпохож на цитозин (их именуют пиримидиновыми основаниями), а аденин на гуанин(пуриновые основания).

Неточности в ДНК бывают связаны с химическими трансформациями воснованиях, наличием разрывов в цепочках , и с отсутствием либо наличиемлишних (неправильных) нуклеотидов в одной из цепей.  

Димеризация тимина

Первый тип неточности, с которой мы начнем обзор — склеивание между двумя соседними азотистыми основаниями, в большинстве случаев тиминами. Данный процесс происходит под действием ультрафиолетового излучения, испускаемого, к примеру, Солнцем. В следствии таковой сшивки нарушается связывание между двумя цепочками и молекулаДНК меняет собственную геометрическую форму, что критично для работы многих белков-ферментов.

Для исправления этого вида неточностей у некоторых организмов,к примеру, у E. **coli, существует особый фермент, фотолиаза. Его активность (в пробирке) была открыта Стенли Рупертом в 1958 году — она стала первым подтверждением того, что у живых организмов существуют механизмы для исправления повреждений в ДНК. Работоспособность фотолиаз в живых организмах была подтверждена Азизом Санджаром, одним из лауреатов.

Белок, поглощая энергию фотонов солнечного света, расходует ее на разрыв связей между остатками тимина, восстанавливая status quo.

Механизм репарации методом вырезания нуклеотидов. Изображение: Johan Jarnestad/The Royal Swedish Academy of Sciences

Но у млекопитающих, среди них и у человека, фотолиазы сохранились только в поменянном виде. Считается, что они важны за циркадные ритмы — трансформации активности в ночи и течение дня. Вместо этого клетки отечественных организмов применяют второй способ, найденный Санджаром: nucleotide excision repair, либо репарация методом вырезания нуклеотидов.

Особый фермент экзинуклеаза находит поврежденный участок ДНК и запускает работу целой группы белков, каковые распутывают ДНК,вырезают из нее фрагмент из 8–12 нуклеотидов, после этого восстанавливают данный фрагмент посредством принципа комплементарности (в этом участвует ДНК-полимераза) и заново склеивают его с другой цепочкой.

Дезаминирование оснований

Отличия между пиримидиновыми основаниями малы — к примеру, тимин и цитозин отличаются друг от друга наличием метильной группы (CH3) у последнего и гидроксильным фрагментом (OH) вместо аминного (NH2). В РНК, второй макромолекуле-переносчике информации, имеется третий представитель этого класса оснований — урацил. Он, как и тимин в ДНК, комплементарен аденину.

Но в следствии некоторых химических процессов урацил может появиться и в ДНК — в следствии легко протекающего дезаминирования цитозина. Эта реакция попросту заменяет одну активную группу молекулы на другую, но ее итог нарушает комплементарность в цепочке.

Клетка имела возможность бы решить эту проблему посредством вырезания целого участка, но у нее существует и второй, менее радикальный метод исправления таких неточностей, его отыскал Томас Линдаль. На протяжении репарации вырезанием основания особый белок, нашедший несоответствие, отрезает неправильное азотистое основание от цепи — в ней остается вольный остаток сахара, прикрепленный к соседним нуклеотидам фосфатными группами.

Механизм репарации методом вырезания оснований. Изображение: Johan Jarnestad/The Royal Swedish Academy of Sciences

Другие ферменты вырезают и его, а в оказавшийся разрыв встраивается нужное основание. Как и в прошлом способе исправления неточностей, за наращивание цепочки важна ДНК-полимераза. После этого два фрагмента цепочки склеиваются лигазой.

Окисление оснований

Под действием свободных радикалов, и, например, разных активных форм кислорода, азотистые основания смогут окисляться. В следствии этого окисленный гуанин, например, может  начать связываться с аденином. Если не исправлять эту неточность, то при делении клетки либо считывании информации с  ДНК одно основание может замениться вторым.

В следствии белки, синтезированные на базе таковой мутантной информации возьмут замену одной из аминокислот, что может их всецело дезактивировать.

Исправление таких неточностей производится  совершенно верно кроме этого, как и дезаминирование — посредством репарации вырезанием основания.

Метилирование оснований

В отечественном организме имеется встроенный механизм, что разрешает включать и выключать определенный гены. Он содержится в прикреплении к цитозину метильной группы, которая играет роль маячка, мешающего начать считывание конкретного участка ДНК. Так клетки осуществляют контроль синтез разных белков, к примеру.

В некоторых обстановках метилирование может происходить хаотично. Тогда «маячки» смогут показаться и у других азотистых оснований — обычное функционирование клетки нарушается. Отличить «неправильное» метилирование от «верного» клетка может, к примеру, за счет того, что в природном механизме «маячки» появляются только у тех остатков цитозина, рядом с которыми (не наоборот!) находится гуанин.

Такие неточности кроме этого исправляются вырезанием «неугодного» основания, не смотря на то, что для некоторых случаев существуют особые ферменты, к примеру,  O6-метилгуанин-ДНК-метилтрансфераза, которая может самостоятельно снимать метильные группы с остатка гуанина.

Разрывы ДНК

Цепи ДНК — достаточно хрупкие объекты и сами по себе. Из-за ультрафиолетового излучения либо окисления, а иногда и из-за естественной радиации они смогут разрываться. Разрывы эти бывают двухцепочечными и одноцепочечными.

Чтобы их исправить клетки применяют целый спектр механизмов, которым возможно было бы посвятить отдельную статью. Ограничимся только тем, что во многих случаях клетка способна вернуть разрыв при наличии рядом копии цепочки, а тогда, в то время, когда это нереально белки легко напрямую склеивают две цепи.

Вставка «неправильных» оснований

На протяжении репликации ДНК — наиболее значимого процесса для деления живых клеток — наровне с материнской молекулой появляется ее правильная копия. Комплекс протеиновых автомобилей, важных за данный процесс копирования трудится неидеально. На каждые полмиллиона оснований ДНК в природе происходит одна неточность — пропуск основания, вставка лишнего основания либо же вставка неправильного нуклеотида.

Для сравнения, в самом распространенном штамме кишечной палочки 4,5 миллиона пар оснований — полная ее репликация приведет при таковой частоте неточностей к происхождению 9 неправильных пар оснований. Это число думается маленьким.

В геноме человека приблизительно 3,1 миллиарда оснований, ему будет соответствовать 6,2 тысячи неточностей. А для развития серповидно-клеточной анемии, одного из страшных наследственных болезней, хватает замены одного остатка аденина на тимин, другими словами всего одной неточности.

Чтобы оградить нас от таких мутаций, в отечественных клетках существует метод исправления таких неточностей — репарация ошибочно спаренных оснований. Данный механизм был открыт третьим из лауреатов 2015 года — Полом Модричем.

Механизм репарации ошибочно спаренных оснований. Изображение: Johan Jarnestad/The Royal Swedish Academy of Sciences

Вставка неправильного нуклеотида нарушает комплементарность и ведет к искажению формы ДНК. Это обнаруживает белок mutS, что прикрепляется к месту неточности и запускает процесс вырезания ошибочной копии. Наряду с этим вырезается целый участок, впредь до особого маркерного белка. На следующей стадии в работу включается ДНК-полимераза и восстанавливает уже исправленную копию.

Репликация, происходящая «под присмотром» совокупности репарации дает сбои уже только в одном случае на 100 миллионов оснований.  

Без существования этих механизмов отечественная ДНК успела бы измениться до неузнаваемости за считанные дни. Огромное количество ошибок и мутаций просто не разрешило бы существовать такому сложному организму как человек. Но разнообразные клеточные механизмы разрешает хрупкой молекуле ДНК оставаться фактически неизменной в течении людской судьбе.

Многие специалисты прочили Нобелевскую премию этого года Эммануель Карпентер и Дженнифер Дудна за разработку совокупности CRISPR/Cas9. Эта совокупность разрешает целенаправленно редактировать фактически любой конкретный участок генома. Одним из вероятных (не смотря на то, что и спорных) применений данной техники есть лечение наследственных болезней еще на этапе эмбриона — также собственного рода исправление неточностей в ДНК.

Исходя из этого думается весьма верным и мало ироничным то, что премия досталась исследователям как раз природных механизмов репарации.

Создатель: Владимир Королёв, Анастасия Приходько

The Try Guys Take An Ancestry DNA Test


Интересные записи на сайте:

Подобранные по важим запросам, статьи по теме: